広島大学精神神経医科学--研究案内

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New 人工知能技術と脳科学の精神疾患診断治療への応用（ViCLE）

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うつ兆候のモバイルヘルスによるプレゼンティーズム軽減

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縦断的ＭＲＩデータに基づく成人期気分障害と関連疾患の神経回路の解明(国際脳)

成人期の気分障害（うつ病、双極性障害）、不安症、強迫症、統合失調症、閾値下うつおよび健常成人を対象として、MRI脳画像及び付随する臨床データ等を縦断的に取得する。これらのデータセットを用いてAI技術を応用して解析することにより、双極性うつとうつ病の鑑別法、治療反応性（臨床経過）の予測法、5疾患のMRI回路にもとづくバイオタイプなどを提案する。また、閾値下から閾値上うつ病へのMRI画像の変化を評価することで発症メカニズムの解明に資する。

例えば、双極性うつとうつ病の鑑別法、双極性障害とうつ病の鑑別は臨床経過の早期の段階には困難で最初の躁病エピソードが認められまで長期の観察期間を必要とする。そこで取得される縦断データに基づいて、双極性障害とうつを予測的に判別するAI技術の開発を目指す。高次元データ解析のための階層判別治療反応性やより長期的な臨床経過の予測法の開発のためには、薬物によるうつ患者の脳活動への影響について脳画像データの解析を行う。具体的には、薬物療法前後の脳機能結合データ等を解析し、薬物の影響の受ける機能結合を同定する。縦断的に取得されるデータセットに基づいて治療前のデータから治療後のデータを予測するアルゴリズムを開発することにより、治療効果についての判断補助を目指す。短期的な治療介入のデータから将来的には時間発展モデルを同定し、長期的な臨床経過の予測にも発展させたいと考えています。脳画像データなどから、閾値下うつ群とうつ発症群を見分ける判別器の開発を行い、その判別器を用いた解析に基づいてうつ発症の要因を探る。具体的にはスパース判別で特徴結合を同定し、結合強度の変化に応じた座標系などが作れればよいかと考えています。また、低次元多様体上に表現される神経活動等のデータから連続的な精神疾患のスペクトラムを説明するためのAI技術を開発し、5疾患のMRI回路にもとづくバイオタイプ同定としたいと思います。

すでに終了したプロジェクト

脳科学研究推進戦略プログラム（脳プロ）融合脳-H28~R2

うつ病患者の臨床症候評価、治療反応性、脳画像解析、血中バイオマーカー測定などを行い、これらのImaging genomics解析により、うつ病症候に関連する神経回路ー分子病態を検索するとともに、うつ病症候モデル動物においても解析を行います。これらのデータを用いて神経回路モデル解析を行うことにより、うつ病の神経回路ー分子病態を解明します。　次にうつ病患者から得られた臨床データと神経回路モデル解析結果に関する多次元的データを、学習アルゴリズムを用いた機械学習的手法によりパターン解析を行い、より精度の高い客観的層別化技術および治療反応予測法の開発を行います。　さらに、うつ病症候の神経回路ー分子病態解明の結果に基づいて脳神経回路ダイナミクス解析を行い、Neurofeedbackによる新規治療法の開発を試みます。　また、これらの診断・治療技術の開発の基盤として、報酬依存的なドパミン神経回路と報酬非依存的なセロトニン神経回路の双方を調整すると考えられる手綱核の役割をモデル動物を用いて検証するとともに、手綱核ニューロンの興奮性を調整するグリア細胞機能異常の解明を行います。　さらに、企業シーズ探索によりTranslocator Protein(TSPO)の作用に着目し、グリア細胞機能異常を標的とした薬物治療法に関する治療技術開発を行います。

高度通信・放送研究開発委託研究-H28~R2

研究開発課題名）脳機能補完による高齢者・障がい者の機能回復支援技術の研究開発
　・項目２　認知・感覚運動機能の維持とリハビリテーションシステムの開発

個人の認知機能を予測する脳内ネットワークを機械学習アルゴリズムに基づいて同定するために、多施設からさまざまな個人特性を持った高齢者の脳活動データを収集する。広島大学では健常高齢者およびうつ傾向のある高齢者のデータを収集する。

新学術領域研究-新学術領域　脳・生活・人生の統合的理解にもとづく思春期からの主体価値発展学-H28~R2

主体価値の発展支援-思春期後期うつ病に対する主体的価値に基づいた行動変容プログラムを用いた発達支援　人間は、進化過程で発達した前頭前野を活用して自我機能を成立（自己像を形成）させ、自分自身の精神機能さらには脳機能を自己制御する、「精神機能の自己制御性」を持っています。そして、人間は、社会・生活というリアルワールドのなかで、それに能動的に働きかけ、自己制御を通じて主体価値を更新・発展させ、ウェルビーイングを実現させていきます。　思春期とは、社会環境に適応した自己を形成するための極めて重要なライフステージであり、ここでの発達の歪みは現代の若年層に見出される深刻なこころの問題や社会病理に多大な影響を及ぼすことがわかっています。　新学術領域研究では、人間がライフコースを通じて長期的にウェルビーイングを実現する過程に直結する主体価値形成の理解と発展を目指します。　新学術領域研究は東京大学の笠井清登先生を中心として様々な大学が一緒に研究を行っています。広島大学では、分担研究として主に大学生を対象としたうつ病の改善に向けた研究を行っています。大学生は入学に伴う環境の変化や在学中に様々なライフイベントを経験する時期であり、在学中に精神的な不調を訴える学生が近年増えてきています。思春期、青年期にうつ病を経験すると慢性的な経過をたどり、対人関係の困難や、学業成績の低下、薬物乱用や自殺率の増加などの否定的な結果にいたることが多く報告されています。そこで、われわれは、個人の主体価値に基づいた行動変容プログラムの検証を行い、うつ病を伴う大学生を対象として行動変容プログラムを用いて抑うつ症状の改善、主体価値の変化について明らかにしようとしています。

脳科学研究戦略推進プログラム・革新的技術による脳機能ネットワークの全容解明プロジェクト(革新脳）H26~H30

（研究開発課題名）大規模脳画像解析とヒト－霊長類トランスレータブル脳・行動指標開発にもとづく精神・神経疾患の病態神経回路解明（分担研究開発課題名）脳画像計測を用いた気分障害の神経回路病態の解明

中核拠点や臨床研究総括チームの指導・監督の下、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、うつ病、双極性障害などの精神疾患の病態解明を目指して、

疾患患者の脳画像・生理・認知行動データによる疾患病態神経回路を同定する
ヒト・霊長類で共通に計測出来る脳画像・生理・認知行動指標であるトランスレータブル脳指標を精神疾患解明目的に特化して開発する
精神疾患モデルマーモセットを作出したうえで、トランスレータブル脳指標を通じて疾患病態神経回路に相当するマーモセット神経回路を同定し、神経回路解析や回路操作を通じて、病態神経回路と行動異常の因果関係を示す
こうしてミクロ脳病態に裏打ちされたトランスレータブル脳指標を臨床研究総括チームにフィードバックすることにより、神経回路にもとづく精神疾患の再分類、診断・治療法開発に役立つバイオマーカー（「神経回路マーカー」）として確立することを目的とする。
　このため、国立大学法人東京大学を代表機関として、分担機関である国立大学法人名古屋大学、国立大学法人大阪大学、国立研究開発法人放射線医学総合研究所、学校法人昭和大学、大学共同利用機関法人自然科学研究機構生理学研究所及び国立大学法人広島大学と密接に連携し研究開発を実施する。
国立大学法人広島大学は、「脳画像計測を用いた気分障害の神経回路病態の解明」を担当し、平成２８年度までに「臨床研究総括チーム」が策定したプロトコルに従って多面的にデータを取得・解析し、気分障害の症候に関連した神経回路病態を明らかにする。
脳画像は、3T-MRIを用いて中核症候に関連する賦活課題による機能画像およびそのネットワーク解析、構造画像などを行う。
平成３０年度までに、臨床研究総括チームから、他の精神疾患の神経回路異常の情報を得て、気分障害における神経回路病態との異同を検討するとともに、中核拠点で明らかになったマーモセットにおける神経回路の所見と照合する。これまで得られた成果と中核拠点でマーモセットにおいて明らかになった成果から、気分障害の症候に関連する神経回路を同定する。

Fun to Learn, Act and Think through Technology（FLATT）H27~H30

スマートフォンを用いた認知行動療法の有効性の検証

うつ病に対しては抗うつ剤が有効ですが、残念ながら最初から個々の患者さんに合った抗うつ剤が見つかるとは限りません。ですので、患者さんによっては合うお薬が見つかるまで何度か異なったお薬に変薬をすることがあります。一方、抗うつ剤以外にも認知行動療法という精神療法が有効であることもわかっています。さらに抗うつ剤と認知行動療法を一緒に用いることでいずれか単独よりも効果が高くなることも報告されています。
　しかし、認知行動療法そのものは標準で1時間×16回の面接による治療を必要として、患者さんにも治療者にもたいへん時間のかかる治療法です。そこで、私たちは、この認知行動療法を、スマートフォン上でより実行しやすい形にしたアプリを作成しました。本臨床試験では、従来行われてきたように個々の患者さんに合うお薬を見つけようと変薬することに加えて、スマートフォン認知行動療法を併用することで、さらに治療効果が上がることを検証します。

臨床疑問薬物療法で十分な寛解が得られない大うつ病患者に対して、　　　エスシタロプラム／セルトラリンに変薬すると同時にスマートフォン認知行動療法　　　を行うことは、エスシタロプラム／セルトラリンへ変薬するのみよりも症状改善が大きいか

Projectホームページ　http://ebmh.med.kyoto-u.ac.jp/flatt/index.html

脳科学研究戦略推進プログラム・BMI技術を用いた自立支援、精神・神経疾患等の克服に向けた研究開発(BMI技術) H25~H29

（研究開発課題名DecNefを応用した精神疾患の診断・治療システムの開発と臨床応用拠点の構築
（分担研究開発課題名）うつ病のバイオマーカーの確立とニューロフィードバックへの応用

本研究課題では、デコーディッドニューロフィードバック（DecNef）法の原理を解明し、手法を改善し、複数の精神疾患のバイオマーカーを開発し、多疾患ディメンジョンによる薬効の定量化と、それにもとづくニューロフィードバック治療法の開発を目標とする。このため、
（１）BMI技術の機械学習スパースアルゴリズムを用いて、複数疾患のバイオマーカーを開発する。次に
（２）バイオマーカーに基づいて、 DecNefを行い、治療に応用する。さらに、
（３）霊長類や齧歯類を用いた動物実験により、DecNefの神経生理学的な原理を解明して、安全性・有効性の確認と、手法改善するとともに、ヒトで、より安全で、安価、効率的で様々な実験的枠組みに適用可能なDecNef法を開発する。動物実験では、侵襲的ニューロフィードバックや薬物とDecNefの同時適用など、ヒトを対象とした実験では成し得ない多数の条件を検討する事ができる。
このような実験中及び前後の動物の行動を観察し、DecNef誘導による有害事象発生の有無を検証する。このようにして得られた知識を共有することで、より安全で有効なBMI技術の開発につなげる。
　このため、株式会社国際電気通信基礎技術研究所（ＡＴＲ）を中核機関として、参画機関である国立大学法人東京大学（東大）、学校法人玉川学園（玉川大）、国立大学法人京都大学（京大）、国立大学法人大阪大学（阪大）、国立大学法人広島大学（広大）、学校法人昭和大学（昭和大）と密接に連携し研究開発を実施する。国立大学法人広島大学は、(1)BMI技術の機械学習スパースアルゴリズムを用いてresting state fcMRI に基づく脳機能システムの異常をうつ病に特徴的なバイオマーカーとして確立する。 (2)さらにバイオマーカーに基づいて比較的簡便なNIRS/EEGを用いたニューロフィードバック法に落とし込むことにより、一般臨床で利用可能なニューロフィードバック法のうつ病治療への応用を図る研究を担当する。

抗うつ薬の最適使用戦略を確立するための多施設共同無作為比較試験 H24~H27

日本発の医師主導型臨床試験として有数の規模である2000例を目標とした、うつ病治療戦略の実践的メガトライアルです。

古川壽亮先生（京都大学大学院医学研究科健康増進・行動学分野）の主導にて全国規模で進められている研究ですが、広島大学もその地域センター（拠点）の１つとして、広島市近郊のクリニックのご協力を得ながら実施しています。

現在、うつ病の治療の中心は抗うつ剤（特にSSRI、SNRI、NaSSAなどの新規抗うつ薬）です。しかし、

ファーストライン：有効域の上限（あるいは下限）まで投与するのか？
セカンドライン：変薬？増強？それをいつから考える？

といった臨床疑問に対して、十分な実践的エビデンスは得られていません。

そこで、では、

ファーストライン治療薬の目標用量（sertraline 50mg/日 vs. 100mg/日)
3週後の時点での戦略（mirtazapineへ変薬 vs. sertraline継続 vs. 両者の併用）

を比較したRCT(randomized controlled trial)を行い、それぞれの優劣（効果および受容性）を明らかにしようとしています。

Project ホームページ http://ebmh.med.kyoto-u.ac.jp/sund/index.html

臨床試験参加施設（広島サイト）

新学術領域研究　H23~H27

精神機能の自己制御にもとづく思春期の自己形成支援学

人間は、進化過程で発達した前頭前野を活用して自我機能を成立（自己像を形成）させ、自分自身の精神機能さらには脳機能を自己制御する、「精神機能の自己制御性」を持っています。思春期にこの自己制御機能を用いて、自己を形成し、発展します。　思春期とは、社会環境に適応した自己を形成するための極めて重要なライフステージであり、ここでの発達の歪みは現代の若年層に見出される深刻なこころの問題や社会病理に多大な影響を及ぼすことがわかっています。　新学術領域研究では、人間における自己制御精神の成立、思春期における発達過程を個人・集団レベルで解明し、分子から社会までの統合的・学際的アプローチによって思春期における自己制御精神の形成支援を目指す、新たな人間科学を確立します。

新学術領域研究は東京大学の笠井清登先生を中心として様々な大学が一緒に研究を行っています。広島大学では、分担研究として主に大学生を対象としたうつ病予防に関する研究を行っています。　大学生は入学に伴う環境の変化や在学中に様々なライフイベントを経験する時期であり、在学中に精神的な不調を訴える学生が近年増えてきています。思春期、青年期にうつ病を経験すると慢性的な経過をたどり、対人関係の困難や、学業成績の低下、薬物乱用や自殺率の増加などの否定的な結果にいたることが多く報告されています。加えて、早期にうつ病を発症すると、後にうつ病を再発する確率が高まると言われています。　そこで、われわれは、大学生を縦断的に追跡し、大学生のうつ病の発症率やリスクファクターについて検討を行い、うつ病発症リスクの高い大学生を対象として認知行動療法を実施し、うつ病発症の予防効果を明らかにしようとしています。

文部科学省　科学研究費補助金
新学術領域研究「精神機能の自己制御理解にもとづく思春期の人間形成支援学」
http://npsy.umin.jp/amsr/index.html

脳科学研究推進戦略プログラム（脳プロ）H23~H27

臨床試験参加施設（広島サイト）

こころのストレス脆弱性克服のための医学・脳科学・教育学連携プロジェクト

目的

社会問題であるストレス性精神疾患の発症に関与するストレス脆弱性の脳内機構・分子基盤を解明し、早期診断法、根本的治療法を開発するとともに、医学、脳科学、教育学のトランスレーショナル研究

取組内容の概要

健常人（ストレス脆弱群、健康対照群、患者を対象とした脳機能解析研究：MRIを用いた脳機能画像解析を中心に、うつ病、不安障害などの発症基盤となるストレス脆弱性の脳内機構及び健常人におけるストレス適応機構を解明する。
モデル動物、生体試料を用いたゲノム・エピゲノム解析研究：次世代シークエンサーなどを用いたゲノム・エピゲノム解析により、ストレス性精神疾患の病態及びストレス脆弱性の分子基盤を解明し、早期診断法、根本的治療法の開発を行う。
モデル動物の開発とその分子病態の解明：ストレス性精神疾患モデル動物を作製し、遺伝子発現解析などによってストレス脆弱性の分子病態を解明し、その早期診断法、根本的治療法の開発へと展開する。
脳科学的根拠に基づくストレス脆弱性克服プログラムの開発：学校教育において実施可能な教育プログラムを教育学研究科、総合科学研究科と、医療の現場において実施可能な治療プログラムを保健学研究科との共同で作成する。

CREST研究　H20~H25

MRIを用いた脳画像解析法によりBDNF機能障害仮説に基づいた難治性うつ病の病態解明と血中proBDNF測定と画像診断法を組み合わせた新規診断法の開発を目的とする。　平成23年度は基礎的検討として、S/N比の向上した3TのMRIを用いた構造画像および安静時脳機能の測定手法を確立した。また、うつ病で重要とされる複数の脳領域に対応した脳賦活課題の作成し、海馬の脳活動が頑健に計測できることを発表した。さらに、同様の課題を用いた機能的脳画像研究をうつ病患者を対象として行い、その結果の一部を国際学会で発表した。これらの検討を踏まえ、今後は、うつ病を対象としてBDNF、proBDNF測定するととに多次元の脳画像解析を行い、両データの関連性を検証する。